Sildenafil PAH Mylan^®

Viatris Pharma GmbH

Composition

Principes actifs

Sildenafilum ut sildenafili citras.

Excipients

Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Carmellosum natricum conexum, Magnesii stearas, Hypromellosum (E646), Titanii dioxidum (E171), Triacetinum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés

1 comprimé pelliculé contient 20 mg de sildénafil (sous forme de citrate de sildénafil).

Comprimés pelliculés blancs, ronds, biconvexes avec l'impression «M» sur une face et «SL» au-dessus du chiffre «20» sur l'autre face du comprimé pelliculé.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primaire ainsi que HTAP associée à une pathologie du tissu conjonctif) chez les patients en classes fonctionnelles II et III selon la classification de l'OMS afin d'améliorer la capacité d'effort physique.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Utilisation chez l'adulte

La dose recommandée pour l'administration orale est de 20 mg trois fois par jour. Administrer les comprimés pelliculés à un intervalle d'environ 6-8 heures avec ou sans repas.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient atteint de troubles légers à modérés de la fonction hépatique (soit classes Child-Pugh A et B), l'emploi du médicament requiert une prudence particulière chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par sildénafil de patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (soit appartenant à la classe Child-Pugh C).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient présentant des troubles sévères de la fonction rénale, l'emploi du médicament requiert la prudence chez ces patients. On ne dispose d'aucune expérience dans le traitement par le sildénafil chez les patients atteints d'HTAP et présentant des troubles sévères de la fonction rénale (soit une clairance de la créatinine <30 ml/min).

Patients âgés

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez le patient âgé, l'emploi du médicament requiert la prudence chez ces patients.

Enfants et adolescents

En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir «Mises en garde et précautions»).

Comédication avec des inhibiteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir) et de sildénafil est contre-indiquée (voir «Interactions» et «Contre-indications»).

L'administration concomitante de sildénafil et d'érythromycine ou de saquinavir, deux inhibiteurs modérés du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'exposition systémique au sildénafil. En conséquence, l'utilisation concomitante de sildénafil et de ces substances requiert la prudence (voir «Interactions»).

Une diminution de la dose à 20 mg deux fois par jour devrait être envisagée en cas d'administration concomitante à des patients recevant déjà des inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine ou le saquinavir. En cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, télithromycine et néfazodone), une diminution de la dose à 20 mg une fois par jour est recommandée.

Comédication avec des inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut imposer des adaptations de la dose du sildénafil (voir «Interactions»).

Comédication avec d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP

L'efficacité et la sécurité d'emploi du sildénafil lors de l'administration concomitante d'autres médicaments destinés au traitement de l'HTAP (p.ex. ambrisentan, iloprost, autres inhibiteurs de la PDE5) n'ont pas été examinées au cours d'études cliniques contrôlées. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration concomitante de ces médicaments.

Comédication avec des alpha-bloquants

Afin de minimiser l'éventuelle survenue d'une hypotension orthostatique, les patients sous traitement par alpha-bloquants doivent être stabilisés avant d'initier un traitement par sildénafil (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. C'est pourquoi son administration à des patients qui utilisent un médicament libérant du monoxyde d'azote (p.ex. la molsidomine, d'autres vasodilatateurs coronariens avec nitro-composés ou un dérivé nitré, quel qu'il soit) est absolument contre-indiquée (voir «Interactions»). Par ailleurs, il faudra expressément informer les patients qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser les dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, appelés «poppers» (nitrite d'amyle) ni d'autres dérivés nitrés pendant un traitement par Sildenafil PAH Mylan.

L'utilisation concomitante de sildénafil avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, comme le riociguat, est contre-indiquée en raison d'une action hypotensive additive.

Sildenafil PAH Mylan est contre-indiqué en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, ritonavir; voir «Interactions»).

La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les groupes de patients suivants et son utilisation est par conséquent contre-indiquée chez ces groupes: patients avec insuffisance hépatique sévère (c.-à-d. de classe C selon Child-Pugh), patients avec antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou avec infarctus du myocarde et patients avec hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début du traitement.

Sildenafil PAH Mylan est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les vasodilatateurs peuvent détériorer de manière significative l'état cardiovasculaire des patients atteints d'occlusion veineuse pulmonaire. L'administration de Sildenafil PAH Mylan à des patients atteints d'une maladie veino-occlusive pulmonaire n'est par conséquent pas recommandée, car aucune donnée clinique n'est disponible à ce sujet.

La sécurité d'emploi du sildénafil n'ayant pas été évaluée dans les groupes de patients suivants, l'utilisation du sildénafil n'est pas recommandée chez ces patients: patients atteints d'affection cardiovasculaire sévère, par exemple insuffisance cardiaque sévère, angor instable ou troubles du rythme susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital (en ce qui concerne les effets cardiovasculaires du sildénafil, voir «Propriétés/Effets») ainsi que d'affection rétinienne dégénérative héréditaire connue, par exemple rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles d'origine génétique au niveau des phosphodiestérases rétiniennes).

Dérivés nitrés

Sildenafil PAH Mylan potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Les patients présentant des événements cardiovasculaires aigus ne doivent pas être traités par des dérivés nitrés s'ils ont pris ou s'il est possible qu'ils aient pris du sildénafil, car il pourrait s'ensuivre une hypotension sévère, potentiellement fatale. Le patient devra être informé en conséquence par le médecin prescripteur (voir «Interactions»).

Effet vasodilatateur

Le sildénafil possède des propriétés vasodilatatrices susceptibles de provoquer une légère baisse passagère de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). C'est pourquoi, avant de prescrire le sildénafil, les médecins devraient évaluer soigneusement si cet effet vasodilatateur pourrait être nuisible chez les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes, p.ex. les patients souffrant d'hypotension artérielle au repos (pression artérielle <90/50 mmHg), de déshydratation, d'obstruction systolique ventriculaire gauche sévère (p.ex. une sténose aortique, une myocardiopathie obstructive hypertrophique) ou de dysfonction autonome.

Interaction avec les stimulateurs de la guanylate cyclase

Comme les inhibiteurs de la PDE5, les stimulateurs de la guanylate cyclase (tels que le riociguat) agissent sur le GMPc intracellulaire. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substance exercent une action vasodilatatrice. Lorsque le taux de GMPc augmente avec l'association des deux principes actifs, un effet additif est attendu sur la tension artérielle systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir aussi «Interactions»). Sildenafil PAH Mylan ne doit par conséquent pas être utilisé concomitamment avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.

Alpha-bloquants

L'administration concomitante de sildénafil et d'alpha-bloquants est susceptible de conduire à une hypotension symptomatique chez certaines personnes sensibles (voir «Interactions»). Afin de minimiser les risques d'hypotension orthostatique, les patients traités par alpha-bloquant doivent être stabilisés sur le plan hémodynamique avant l'instauration d'un traitement par sildénafil. Les patients devront être informés par le médecin de la conduite à tenir en cas de survenue des symptômes d'une hypotension orthostatique.

Risques cardiovasculaires

Dans le cadre de la surveillance du marchée du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile, des événements cardiovasculaires graves tels qu'infarctus du myocarde, angor instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés, en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. Selon les rapports, de nombreux événements sont survenus au cours ou peu de temps après un rapport sexuel et quelques-uns sont survenus peu après la prise du sildénafil, mais sans activité sexuelle. D'autres événements ne se sont produits que plusieurs heures ou jours après la prise de sildénafil et l'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés au sildénafil, à l'activité sexuelle, à l'affection cardiovasculaire sous-jacente du patient ou à une association de ces facteurs, voire même à d'autres facteurs.

Répercussions sur l'acuité visuelle

En cas de perte soudaine de la vision d'un œil ou des deux yeux, il est recommandé aux patients d'arrêter immédiatement tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Sildenafil PAH Mylan et de se soumettre sans délai à un examen médical. Un tel événement peut être le symptôme d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION) qui peut avoir pour conséquence une diminution de la vision, voire une perte définitive de la vue. D'après la littérature, l'incidence annuelle de manifestation de la NAION dans la population globale est de 2.5–11.8 cas pour 100'000 hommes de ≥50 ans chaque année.

La NAION a été rapportée dans de rares cas après commercialisation, simultanément à l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme le sildénafil. La plupart des patients concernés présentaient des facteurs de risques préexistants de développement d'une NAION tels que rapport «Cup/Disc-Ratio» bas («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge >50 ans, angiopathies coronaires, hyperlipidémie ou tabagisme.

Lors d'une étude d'observation, on a cherché à savoir si une utilisation épisodique brève d'inhibiteurs de la PDE5 (en tant que classe), comme traitement typique des troubles de l'érection, avait un lien avec la manifestation aiguë de la NAION. Les résultats ont montré un doublement du risque de NAION dans les 5 demi-vies suivant l'administration d'inhibiteurs de la PDE5. Les personnes ayant déjà souffert d'une NAION présentent un risque élevé de rechute de la NAION ou d'apparition d'une NAION à l'autre œil. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil doivent être utilisés avec prudence chez ces patients et seulement lorsque le bénéfice attendu est supérieur aux risques. Les médecins doivent parler de ce risque avec leurs patients. En outre, ils doivent aussi indiquer dans quelle mesure l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 pourrait provoquer des effets indésirables (voir «Effets indésirables»).

Hémostase

Des études in vitro sur les thrombocytes humains montrent que le sildénafil potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur de monoxyde d'azote. Il n'existe pas de données sur la tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. En conséquence, le sildénafil ne sera administré chez ces patients qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.

L'incidence d'une épistaxis était plus élevée chez les patients dont l'hypertension artérielle pulmonaire était une conséquence d'une affection du tissu conjonctif (sildénafil 12.9%, placebo 0%) que chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire primaire (sildénafil 3.0%, placebo 2.4%). De même, une incidence plus élevée d'épistaxis a été observée chez les patients sous sildénafil traités simultanément par un antagoniste oral de la vitamine K (8.8% contre 1.7% chez les patients non traités par un antagoniste de la vitamine K).

Priapisme et malformations anatomiques du pénis

Des cas d'érection prolongée et de priapisme ont été rapportés dans le cadre de la surveillance du marché du sildénafil. Il faut indiquer au patient que si une érection devait durer plus de 4 heures, il doit immédiatement consulter un médecin. Un priapisme constitue une urgence urologique. Si un priapisme n'est pas traité tout de suite, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (p.ex. angulation, sclérose des corps caverneux, Induratio penis plastica) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie.

Utilisation concomitante avec le bosentan

Lors d'une étude portant sur 103 patients souffrant d'HTAP (HTAP primaire et HTAP secondaire associées à une affection du tissu conjonctif) et utilisant le bosentan en traitement de fond, il n'a été prouvé lors du test de marche de 6 minutes aucun bénéfice supplémentaire du sildénafil co-administré avec le bosentan par rapport à l'utilisation de bosentan seul (voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

L'efficacité et la tolérance du sildénafil en cas d'utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 (y compris le Viagra) n'ont pas été étudiées. L'administration concomitante n'est pas recommandée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

En l'absence de données de sécurité et d'efficacité suffisantes, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Dans une étude clinique au long cours réalisée chez des patients pédiatriques atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, une mortalité accrue a été observée à fortes doses.

Remarque concernant les excipients

Sildenafil PAH comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Sauf indication contraire, les études portant sur les interactions ont été effectuées sur des adultes de sexe masculin en bonne santé et avec administration de sildénafil par voie orale. Ces résultats peuvent être extrapolés à d'autres groupes de patients et à d'autres voies d'administration.

Études in vitro

Le sildénafil est métabolisé par l'intermédiaire du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire). Par conséquent, l'inhibition de ces iso-enzymes peut entraîner une réduction de la clairance du sildénafil et à l'inverse, leur induction peut entraîner une augmentation de la clairance.

Données in vivo

Inducteurs enzymatiques

L'association de sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg par voie orale trois fois par jour) et de bosentan, l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, à l'état d'équilibre (125 g deux fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4 et du CYP2C9, éventuellement également du CYP2C19, a entraîné une diminution de l'ASC du sildénafil de 62.6% et une baisse de la C_max du sildénafil de 55.4%. L'association des deux médicaments n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la tension artérielle (en position debout et couchée) et a été bien tolérée par les volontaires sains.

Une analyse cinétique de population sur les données de 3 études chez des patients atteints d'HTAP (dont une étude de 12 semaines sur l'efficacité et la sécurité du sildénafil administré par voie orale en complément à un traitement par le bosentan) a montré, lors de l'administration concomitante de bosentan, une réduction de l'exposition au sildénafil comparable à celle observée dans l'étude sur des volontaires sains (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Lors d'une administration concomitante avec des inducteurs faibles du CYP3A4, l'analyse cinétique de population a montré une clairance du sildénafil augmentée d'un facteur trois environ, ce qui est cohérent avec les résultats de l'étude d'interaction avec le bosentan. Il est attendu que l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et du sildénafil induise une réduction substantielle des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le ritonavir à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur très puissant du cytochrome P450, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) a entraîné une augmentation de la C_max du sildénafil d'un facteur 4 (300%) ainsi qu'une augmentation de l'ASC plasmatique du sildénafil d'un facteur 11 (1000%). Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore à 200 ng/ml environ, alors qu'elles sont d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil est administré seul. Cette observation est en accord avec l'effet marqué du ritonavir sur toute une série de substrats du cytochrome P450. Au vu de ces données pharmacocinétiques, l'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Des effets similaires à ceux observés sous ritonavir peuvent être attendus avec d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4, comme p.ex. l'itraconazole ou le voriconazole (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

L'association d'un inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique), a entraîné une augmentation de la C_max du sildénafil d'un facteur 2.4 et une augmentation de son ASC d'un facteur 3.1.

Chez les patients traités avec 500 mg d'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, deux fois par jour pendant cinq jours (état d'équilibre), l'exposition systémique au sildénafil (ASC) a augmenté de 182% après la prise d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil.

Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 30% lors de son administration concomitante avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.

On s'attend à ce que l'effet d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone, se situe entre celui du ritonavir et celui du saquinavir ou de l'érythromycine, c.-à-d. que l'on suppose que l'exposition est environ 6 fois plus élevée. Un ajustement de la dose est donc recommandé lors de l'utilisation de ces inhibiteurs du CYP3A4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le jus de pamplemousse étant un faible inhibiteur du métabolisme CYP3A4 de la paroi intestinale, il peut également provoquer une légère augmentation de la concentration plasmatique du sildénafil administré par voie orale.

Interactions pharmacodynamiques

Dérivés nitrés

En concordance avec l'effet pharmacologique bien connu du sildénafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc (voir «Propriétés/Effets»), la potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil a été mise en évidence. En conséquence, l'administration concomitante de sildénafil avec des donneurs de monoxyde d'azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Le nicorandil est un activateur des canaux potassiques et des dérivés nitrés. En raison des composants des dérivés nitrés, une interaction grave entre le nicorandil et le sildénafil est possible.

Stimulateurs de la guanylate cyclase

Un effet additif sur la tension artérielle a été observé dans des modèles animaux lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). Dans certains cas, des effets synergiques sur la tension artérielle systémique se sont produits à des doses élevées. Des effets hémodynamiques additifs ont aussi été observés dans des études cliniques. Par conséquent, l'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan avec des stimulateurs de la guanylate cyclase est contre-indiquée.

Antihypertenseurs

Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg par voie orale) a été administré avec l'amlodipine à des sujets hypertendus, une diminution supplémentaire de la pression artérielle en position couchée a été observée qui s'élevait à 8 mmHg (systolique) et à 7 mmHg (diastolique). Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l'administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir «Propriétés/Effets»).

L'administration concomitante de sildénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer, chez certains patients sensibles, une hypotension symptomatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés concomitamment à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle ont été observées en position couchée et s'élevaient à 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et en position debout, de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement. Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée occasionnellement. Parmi ces cas ont été rapportées des sensations vertigineuses et des sensations d'obnubilation, mais aucune syncope.

Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas renforcé l'effet hypotenseur de l'alcool chez des volontaires sains présentant en moyenne un taux sanguin maximal d'alcool de 0.08% (80 mg/dl).

Le sildénafil (50 mg par voie orale) n'a pas accentué la prolongation du temps de saignement induite par l'aspirine (150 mg).

Autres interactions

L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% du taux plasmatique de sildénafil.

L'administration d'azithromycine (500 mg/jour pendant trois jours) n'a pas permis de constater d'effet significatif de cet antibiotique sur l'ASC, la C_max, le t_max, le taux d'élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son métabolite principal.

Une analyse cinétique de population sur les données de 2 études cliniques a montré une réduction de la clairance du sildénafil d'environ 34% lors de son administration concomitante avec des bêtabloquants.

La biodisponibilité du sildénafil administré par voie orale n'est pas modifiée par l'administration de doses uniques d'un antiacide (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).

La pharmacocinétique du sildénafil administré par voie orale n'est pas influencée par l'administration concomitante d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).

Effet du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Études in vitro

Le sildénafil inhibe légèrement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI₅₀ >150 µM) du cytochrome P450. On s'attend à ce que le sildénafil n'ait aucune influence sur la pharmacocinétique des substrats de ces enzymes CYP à des concentrations cliniquement significatives.

Données in vivo

Le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour par voie orale) a provoqué une augmentation de 49.8% de l'ASC du bosentan et une hausse de 42% de sa C_max (125 mg deux fois par jour).

L'administration concomitante de sildénafil (50 mg par voie orale) et de tolbutamide (250 mg) et de warfarine (40 mg), deux substrats du CYP2C9, n'a mis en évidence aucune interaction significative.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le sildénafil (100 mg par voie orale en dose unique) et l'acénocoumarol. Une influence sur l'anticoagulation ne peut toutefois pas être totalement exclue pour les antagonistes de la vitamine K commercialisés en Suisse (phenprocoumone, acénocoumarol). Par conséquent, l'anticoagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante de Sildenafil PAH Mylan.

Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques d'un contraceptif oral (30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).

On ne dispose d'aucune donnée sur l'interaction entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques des phosphodiestérases comme la théophylline ou le dipyridamole.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études sur l'animal n'ont pas démontré d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal. Les expérimentations animales ont toutefois révélé une toxicité sur le développement postnatal (voir «Données précliniques»).

Étant donné l'absence de données, Sildenafil PAH Mylan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe aucune étude contrôlée adéquate chez la femme qui allaite. Des données limitées indiquent le passage de très petites quantités de sildénafil et de son métabolite actif dans le lait maternel. On ne s'attend pas à ce que ces quantités puissent provoquer des effets indésirables chez le nourrisson. Les médecins prescripteurs doivent évaluer soigneusement la nécessité clinique de l'utilisation chez les mères qui allaitent par rapport aux effets indésirables potentiels pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise de sildénafil provoque occasionnellement l'apparition de vertiges et de troubles visuels, parfois de longue durée, les patients devraient connaître leurs réactions personnelles à Sildenafil PAH Mylan avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. Ceci est également valable si le patient doit exercer des activités requérant l'aptitude à une différenciation précise des couleurs.

Effets indésirables

Administration par voie orale

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Sildenafil PAH Mylan administré par voie orale par rapport au placebo (fréquence ≥10%) dans l'analyse commune de deux études contrôlées versus placebo ont été des céphalées, de la diarrhée, un flushing, des douleurs aux extrémités et de la dyspepsie.

La liste suivante répertorie les effets indésirables apparus dans les deux études contrôlées versus placebo réalisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire chez ≥1% des patients sous administration de Sildenafil PAH Mylan par voie orale (20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour) et plus fréquemment sous Sildenafil PAH Mylan que sous placebo (différence >1%). Pour les données portant sur la sécurité de l'administration intraveineuse, voir plus loin dans le texte.

Les effets indésirables sont classés par classe d'organe MedDRA et par groupe de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et fréquence inconnue (se basant essentiellement sur des rapports spontanés provenant du suivi après commercialisation, la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante dans chaque groupe de fréquences.

Infections et infestations

Fréquents: cellulite, grippe, sinusite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: rétention hydrique, prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie, anxiété.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (50.4%).

Fréquents: migraine, tremblements, paresthésie, sensation de brûlure, hypoesthésie.

Affections oculaires

Fréquents: baisse de l'acuité visuelle, hémorragies rétiniennes, troubles de la vue, photophobie, diplopie, chromatopsie, cyanopsie, sensation anormale dans l'œil, irritations oculaires, vision trouble.

Fréquence inconnue: altérations du champ visuel, neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION; voir «Mises en garde et précautions»), occlusion de vaisseaux rétiniens.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertiges.

Des rapports isolés de perte auditive unilatérale ou bilatérale allant jusqu'à une surdité (irréversible) ont été faits, partiellement de manière conjointe à des acouphènes et/ou des vertiges. On ne sait pas si un rapport causal existe entre ces rapports et la prise d'inhibiteurs de la PDE5, sildénafil inclus.

Affections vasculaires

Très fréquents: flushing (14.7%).

Fréquence inconnue: hypotension, diverses hémorragies (p.ex. hémorragies oculaires, cérébrales, pulmonaires).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: bronchite, épistaxis, rhinite, toux, gonflement de la muqueuse nasale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (17.0%), dyspepsie (13.2%).

Fréquents: gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, sensation de tension abdominale, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: alopécie, érythème.

Fréquence inconnue: éruption cutanée.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs aux extrémités (13.5%).

Fréquents: myalgie, dorsalgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: gynécomastie.

Fréquence inconnue: érection prolongée, priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: pyrexie, transpiration nocturne.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans des études, des volontaires sains ont reçu des doses orales uniques allant jusqu'à 800 mg de sildénafil. Le type d'effets indésirables rapportés était similaire aux événements observés sous des doses plus faibles, alors que leur incidence et leur sévérité étaient plus élevées. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité, mais ont toutefois accru l'incidence des effets indésirables (céphalées, flushing, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels).

Traitement

En cas de surdosage, prendre les mesures de soutien standard qui s'imposent en fonction du tableau clinique. Comme le sildénafil se lie fortement aux protéines et qu'il est peu éliminé par voie rénale, il est improbable qu'une dialyse en accélère la clairance.

Propriétés/Effets

Code ATC

G04BE03

Mécanisme d'action

Voir «Pharmacodynamique».

Pharmacodynamique

Le sildénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc située dans la musculature lisse du système vasculaire pulmonaire, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil entraîne une augmentation du GMPc dans les cellules de la musculature lisse, ce qui provoque une relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, cet effet peut provoquer une vasodilatation sélective des vaisseaux pulmonaires, et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation corporelle.

Le sildénafil, le principe actif de Sildenafil PAH Mylan, est le même que celui de Viagra^®, destiné au traitement de la dysfonction érectile chez les hommes. C'est pourquoi il est théoriquement possible qu'une érection apparaisse sous traitement par Sildenafil PAH Mylan, après une stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues. Sa sélectivité est 10 fois plus importante que celle pour la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Sa sélectivité est 80 fois plus importante que celle pour la PDE1 et 700 fois plus importante que celle pour les PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. La sélectivité pour la PDE5 est plus de 4000 fois plus importante que pour la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Système cardiovasculaire

Le sildénafil entraîne une diminution faible et transitoire de la pression artérielle systémique, dans la plupart des cas sans retentissement clinique. Après l'administration d'une dose orale de sildénafil de 100 mg, la diminution maximale de la pression artérielle en position couchée était de 8.3 mmHg (systolique) et de 5.3 mmHg (diastolique). Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des volontaires sains du sexe masculin, la variation maximale de la pression artérielle en position couchée par rapport à la pression artérielle initiale était en moyenne de 9.0 mmHg (systolique) et de 8.4 mmHg (diastolique).

Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension systémique, une réduction de la pression artérielle par rapport à la pression artérielle initiale a été observée et était en moyenne de 9.4 mmHg (systolique) et de 9.1 mmHg (diastolique).

Après une administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une baisse moins prononcée de la pression artérielle a été observée (réduction de la pression artérielle de 2 mmHg pour les valeurs systoliques et diastoliques). Ces effets pourraient être attribués à une amélioration du débit cardiaque suite à l'effet positif du sildénafil sur la résistance vasculaire pulmonaire.

La prise de doses orales uniques de sildénafil jusqu'à 100 mg n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ECG chez les volontaires sains. Après l'administration prolongée de 80 mg de sildénafil par voie orale trois fois par jour à des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucune modification cliniquement significative de l'ECG n'a été observée.

Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose >70% d'au moins une artère coronaire), la pression artérielle au repos a diminué en moyenne de 7% (systolique) et 6% (diastolique) par rapport aux valeurs initiales. La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans les artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.

Troubles visuels

Une heure après la prise de 100 mg de sildénafil, le test Farnsworth-Munsell-100 de la vision des couleurs a mis en évidence, chez certains participants à l'étude, de légères modifications transitoires de la vision des couleurs (bleu/vert). Deux heures après la prise, ces modifications ne pouvaient plus être mises en évidence. Ces modifications de la vision des couleurs sont probablement associées à l'inhibition de la PDE6 qui joue un rôle dans le processus de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou sur la perception des contrastes. Dans le cadre d'une petite étude contrôlée par placebo sur 9 patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge documentée, au stade précoce, le sildénafil à la dose unique de 100 mg n'a pas produit de changement significatif au niveau des résultats des tests visuels effectués (acuité visuelle, grille d'Amsler, test de Worth, périmètre de Humphrey et test de photostress maculaire).

Efficacité clinique

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire primaire, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif ou une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. La population de l'étude était constituée de 68 hommes (25%) et de 209 femmes (75%), âgés entre 18 et 81 ans (moyenne 49 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres. Cette étude a fait appel à des patients des classes fonctionnelles I à IV de l'OMS.

Le principal critère d'efficacité était la modification par rapport à la valeur initiale obtenue lors du test de marche de 6 minutes après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes a été observée pour les trois groupes sous sildénafil. Les patients sous 20 mg de sildénafil ont parcouru 45 m de plus (p<0.0001), ceux sous 40 mg ont parcouru 46 mètres de plus (p<0.0001) et ceux sous 80 mg ont parcouru 50 mètres de plus (p<0.0001) (valeurs corrigées par rapport au placebo). Les différences entre les effets des doses de sildénafil n'étaient pas statistiquement significatives.

L'analyse selon les classes fonctionnelles de l'OMS a révélé une augmentation statistiquement significative de la distance de marche parcourue en 6 minutes dans le groupe traité par 20 mg. L'amélioration corrigée par rapport au placebo a été respectivement de 49 m (p=0.0007) et 45 m (p=0.0031) pour les sujets des classes fonctionnelles II et III. Pour les classes de fonction I et IV, les nombres de cas (n=1, respectivement n=9) étaient trop faibles pour permettre une analyse statistique.

L'amélioration de la distance parcourue a été observée pour la première fois après la quatrième semaine de traitement et s'est maintenue également durant les semaines 8 et 12.

Par rapport au placebo, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) a été obtenue sous toutes les doses de sildénafil. L'administration trois fois par jour de 20 mg de sildénafil a permis un effet thérapeutique corrigé par rapport au placebo de –2.7 mmHg (p=0.04). L'efficacité des doses testées plus élevées de sildénafil ne se distingue pas de celle de la dose de 20 mg. Sous 20 mg de sildénafil trois fois par jour, la modification moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux valeurs initiales était de –122 dyn.sec/cm⁵. Après 12 semaines sous 20 mg de sildénafil, la diminution en pourcentage de la PVR était proportionnellement supérieure (11.2%) à la réduction de la résistance vasculaire systémique (7.2%).

Administration associée au bosentan

Lors d'une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, 103 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP primaire et HTAP associée à une affection du tissu conjonctif) ont été étudiés, lesquels ont été traités pendant au moins 3 mois par bosentan. Les patients ont été randomisés entre groupe placebo ou sildénafil (20 mg trois fois par jour), chacun en association au bosentan (62.5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'efficacité primaire était la modification de la distance de marche parcourue en 6 minutes au bout de 12 semaines par rapport à la valeur de départ. Les résultats n'ont montré aucune différence significative de la modification moyenne entre sildénafil 20 mg et le placebo (13.62 m ou 14.08 m).

Données à long terme

207 patients traités par Sildenafil PAH Mylan dans l'étude pivot ont continué d'être traités par Sildenafil PAH Mylan pendant au moins 3 ans dans une étude d'extension, ouverte, à long terme. Les estimations des taux de survie à 1, 2 et 3 ans par la méthode de Kaplan-Meier ont été respectivement de 96%, 91% et 82%. Pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle II de l'OMS au début de l'étude, les taux estimés de survie à 1, 2 et 3 ans étaient meilleurs, avec 99%, 91% et 84%, que pour les patients qui étaient en classe fonctionnelle III de l'OMS, avec 94%, 90% et 81%.

Pharmacocinétique

Absorption

Les pics plasmatiques après une prise par voie orale à jeun sont atteints en l'espace de 30 à 120 minutes (médiane: 60 minutes). La biodisponibilité absolue moyenne orale du sildénafil est de 41% (dispersion 25–63%). Après la prise orale de sildénafil trois fois par jour, l'ASC et la C_max augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle des doses situé entre 20 mg et 40 mg. Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, l'élévation des concentrations plasmatiques du sildénafil a légèrement dépassé une augmentation proportionnelle à la dose.

Dans une analyse cinétique de population, l'exposition au sildénafil était cinq fois plus élevée à une posologie de 80 mg trois fois par jour qu'à une posologie de 20 mg trois fois par jour.

Lorsque le sildénafil est pris en même temps que de la nourriture, le taux d'absorption diminue. La t_max était retardée de 60 minutes en moyenne, alors que la C_max diminuait en moyenne de 29%. L'étendue de l'absorption n'était cependant pas significativement affectée (l'ASC a diminué de 11%).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) s'élève à 105 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire. Le sildénafil et son principal métabolite N-déméthylé (UK-103'320) circulant dans le sang se lient à environ 96% aux protéines. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du médicament.

Métabolisme

Le métabolisme du sildénafil est essentiellement hépatique et fait intervenir les iso-enzymes microsomales CYP3A4 (voie métabolique principale) et CYP2C9 (voie métabolique secondaire). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite pour les PDE est similaire à celui du sildénafil. Il démontre in vitro un effet inhibiteur sur la PDE5 correspondant à environ 50% de celui de la substance-mère. Chez les volontaires sains, les concentrations plasmatiques de ce métabolite correspondaient à environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, le rapport entre le métabolite (UK-103,320) et le sildénafil est toutefois plus élevé. Le métabolite N-déméthylé est lui aussi métabolisé. Après administration orale de 20 mg de sildénafil trois fois par jour, les taux plasmatiques de ce métabolite atteignaient près de 72% des valeurs observées pour le sildénafil (ce qui signifie que la contribution de ce métabolite aux effets pharmacologiques du sildénafil s'élève à environ 36%). L'influence de cette observation sur l'efficacité n'est pas connue.

Élimination

La clairance totale du sildénafil est de 41 l/h avec une demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Après administration orale, le sildénafil est largement métabolisé et éliminé sous forme de métabolites à environ 80% dans les fèces et à environ 13% par voie rénale. Le sildénafil sous forme inchangée et son métabolite actif N-déméthylé sont éliminés en quantité infime par voie rénale (<4% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les volontaires atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child Pugh), la clairance du sildénafil était plus faible que chez les volontaires du même âge présentant une fonction hépatique normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'AUC (de 85%) et de la C (de 47%). La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction rénale

Chez les sujets présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la pharmacocinétique du sildénafil n'était pas significativement différente de celle observée chez des volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale. Après une dose orale unique de 50 mg, la C_max et l'ASC du métabolite N-déméthylé avaient augmenté en moyenne de 73% et 126%, respectivement. Par contre, chez les volontaires présentant une atteinte rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil s'est avérée plus faible que chez les volontaires du même âge dont la fonction rénale était normale, ce qui s'est traduit par une augmentation de l'ASC (de 100%) et de la C_max (de 88%). En cas d'insuffisance rénale sévère, l'ASC du métabolite N-déméthylé avait augmenté d'un facteur trois et la C_max de 79%.

Patients âgés

Chez les volontaires âgés sains (65 ans ou plus), on a observé une réduction de la clairance du sildénafil, les taux plasmatiques de sildénafil et du métabolite actif N-déméthylé étant supérieurs d'environ 90% à ceux observés chez les volontaires plus jeunes (18 à 45 ans). Parce que la fixation protéique se modifie avec l'âge, l'augmentation correspondante de la concentration plasmatique de sildénafil libre était d'environ 40%.

Pharmacocinétique de population

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l'échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg par voie orale trois fois par jour. Un doublement de la C_min a été observé par rapport aux volontaires sains. Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. Ce résultat se fonde sur les études habituelles réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la génotoxicité, la carcinogenèse et la toxicité sur la reproduction.

Toxicité sur la reproduction

Chez les petits des rats ayant été traités durant la période prénatale et postnatale par 60 mg/kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids des jeunes animaux au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à une exposition correspondant environ à 50 fois l'exposition attendue chez l'être humain à une posologie de 20 mg trois fois par jour. Ces effets ont été observés à une exposition si largement supérieure à la dose maximale chez l'être humain qu'ils ont été considérés comme non pertinents pour l'utilisation clinique.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

Comprimés pelliculés: 66876 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés de 20 mg: 90 [B].

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Mai 2020